IHS


	Naturens och människans skapelser möjliggör ett bättre liv för behovens och glädjens skull.	Foto: RLC

HUMANISM OCH VETENSKAP

Medicinen mot Alzheimer

Frukten av strävsam forskning

Folksjukdomen Alzheimer ökar i världen. Många förhoppningar har grusats i försöken att stoppa sjukdomen. Nytt försök med projektet BAN2401 har visat på bättre resultat under ledning av professor Lars Lannefelt. Utsikterna är betydligt större i denna forskning än tidigare.

Paul Lindberg: |2018-11-30| Forskning med 865 personer med Alzheimer gav bästa resultaten någonsin. Två sprutor i månaden med den nya medicinen gav efter 18 månader ett bra resultat. Lars Lannefelt, professor vid Uppsala universitet, har varit engagerad 25 år med denna forskning, och han gratuleras från hela världen.

Åsikterna om vad som orsakar Alzheimer har varit kluvet. Plack, eller döda celler, som inte rengjorts från hjärnan har istället lagrats och hindrar signalsubstanserna att fungera normalt. Plack innehåller ämnet amyloid-beta som kallas fibriller och hänger i långa trådar. Ju större ansamlingar av fibriller desto värre Alzheimer. Varje fibrill kan alltså innehålla flera miljoner fragment av ämnet amyloid-beta. Det är detta skräp, eller plack, som enkelt uttryck hindrar hjärnans signalsystem. Men det är krångligare än så.

"Den arktiska mutationen". Lars Lannefelts forskargrupp undersökte en hel släkt med sjukdomen Alzheimer. Det visade att det var en ärftlig sjukdom. Forskarna upptäckte att det var en variant av Alzheimer, som inte upptäckts tidigare. Eftersom släkten kom från Norrland fick upptäckten av arvsmassan benämningen "den arktiska mutationen". Även om placken i och för sig är i vägen så är det ansamlingen av ämnet amyloid-beta som är hindret för signalsystemet att fungera. Hela denna process kan skådas med en svepelektronmikroskop (200.000 ggr förstoring).

Enligt Lars Lannefelt har han uttalat i en artikel att det tog flera år för hans forskargrupp att komma underfund med orsakssammanhanget. Genombrottet kom då de lyckades utveckla antikroppar "protofibriller".

Orsaken till tidigare motgångar. Läkemedelsföretagen som forskat med medicin mot hjärnans sjukdomar, och i synnerhet Alzheimer, har i sin forskning varit inställda på att få in en stor mängd medicin in i substansen i hjärnan. Forskningens inriktning har varit att angripa amyloid-beta i fibrillformen i placken. Detta har antagligen varit orsaken till forskningens alla bakslag för att kunna framställa en duglig medicin mot Alzheimer.

Det är antagligen inriktningen i linje med "den arktiska mutationen" som forskningen kom in på ett nytt spår, där inriktningen ledde till protofibrillerna, vilket kopplades mot den mesta skadligheten för hjärnan – amyloid beta.

Den medicinska antikroppen som använts i denna stora forskning har fått benämningen BAN2401. Upphovsinnehavarna är Lars Lannefelt och Pär Gellerfors.

Medicinska prövningar har gjorts av olika institutioner runt om i världen, bl.a. i USA, Kanada, Japan, Sydkorea och flera länder är nu på väg. Den 25 juli kunde data från studien presenteras vid Alzheimer’s Association International Conference i Chicago, USA. Dosberoende och kliniskt betydelsefulla effekter kunde ses och gynnsamma förändringar mättes också på biomarkörer i ryggvätska. Biomarkörer är ämnen som kan mätas och som avspeglar sjukdomen. Dessutom kunde man påvisa att förekomsten av amyloid beta i hjärnan, undersökt med PET-kamera (positron emissions tomografi), minskade med test-behandlingen.

BAN2401

Så fungerade testet

Med den högsta dosen, 10 mg/kg två gånger per månad sågs vid 18 månader en minskad försämring enligt skalan ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) på 30% jämfört med placebogruppen. En minskad försämring på ADCOMS sågs redan efter 6 månaders behandling och även efter 12 månader. Dosberoende effekter sågs också med skalan ADAS-Cog, med en minskad försämring på 47% i högsta dosgruppen. Dessa effekter bedöms som meningsfulla och att positiva effekter kommer att märkas hos patienterna.

BAN2401 resulterade i en dosberoende minskning av amyloid-beta i hjärnan, uppmätt med amyloid-PET vid 18 månader, en minskning som var statistiskt signifikant för alla de fem olika doserna. Dosberoendet innebär att den högsta dosen gav den största effekten och den minsta dosen den minsta effekten. Vid 18 månader uppvisade 81% av patienterna en så stor PET-mässig skillnad att de klassificerades som amyloid-negativa, dvs utan de mängder av amyloid beta som ses vid Alzheimers sjukdom!

Ytterligare belägg för effekt av BAN2401 på biomarkörer sågs hos de patienter som lämnade ryggvätskeprov. Hos de patienter som fick doserna 10 mg/kg en eller två gånger per månad var nivåerna av tau minskade, vilket indikerar att BAN2401 på ett positivt sätt ingriper mot den neurodegenerativa processen, dvs de faktorer som leder till att nervceller dör.

BAN2401 gav, såsom nästan alla läkemedel, upphov till biverkningar under 18 månaders behandling. De var dock få och inte allvarliga. Den vanligaste biverkan var reaktioner vid injektionsstället och ARIA-E (Amyloid Related Imaging Abnormalities-Edema), ett mindre ödem i hjärnan som oftast var symtomlöst och gick tillbaka efter behandlingsstopp. Reaktionerna vid injektionsstället var huvudsakligen av mild till måttlig svårighetsgrad. Förekomsten av ARIA-E översteg inte 10% i någon dosgrupp.

BAN2401-studien är den första stora läkemedelsprövningen mot Alzheimers sjukdom som visat effekter på både kognitiva variabler och på biomarkörer. BioArctics samarbetspartner, det japanska läkemedelsbolaget Eisai, ansvarar för studien. Utfallet, med den samstämmiga effekten på flera kliniska variabler och på biomarkörer, i kombination med en gynnsam biverkningsprofil, är mycket glädjande. Dessa resultat ger stort hopp för patienter och deras anhöriga och är viktig för svensk Alzheimerforskning.

Lars Lannfelt

Professor

Uppsala universitet

RLC